Πεπτίδιο φαρμάκου

Τα πεπτίδια φαρμάκων είναι μια κατηγορία ενώσεων που αποτελούνται από αμινοξέα συνδεδεμένα με πεπτιδικούς δεσμούς, που τυπικά αποτελούνται από 2 έως 50 αμινοξέα, που αναπτύσσονται για χρήση ως θεραπευτικά φάρμακα. Εμπίπτουν ανάμεσα στα παραδοσιακά μικρομοριακά χημικά φάρμακα (μοριακό βάρος<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), και αποτελούν σημαντική κατηγορία φαρμάκων.
 

Βασικά χαρακτηριστικά και πλεονεκτήματα:
1. Υψηλή ειδικότητα και ισχύς: Τα πεπτιδικά φάρμακα μπορούν επιλεκτικά να συνδεθούν με στόχους (όπως υποδοχείς και ένζυμα) όπως φυσικούς συνδέτες (όπως ορμόνες και κυτοκίνες), επομένως έχουν συνήθως ισχυρά θεραπευτικά αποτελέσματα και σχετικά μικρές παρενέργειες.
2. Καλή ασφάλεια: Τα πεπτίδια τελικά μεταβολίζονται σε αμινοξέα στο σώμα, συνήθως χωρίς συσσωρευμένη τοξικότητα, και οι μεταβολίτες είναι αβλαβείς.
3. Διαφορετικά σχέδια: Τακτοποιώντας και συνδυάζοντας αλληλουχίες αμινοξέων, πεπτίδια με συγκεκριμένες χωρικές δομές και λειτουργίες μπορούν να σχεδιαστούν για να στοχεύουν στόχους «μη φαρμάκων» στους οποίους είναι δύσκολο να δράσουν τα παραδοσιακά μικρά μόρια.
 

Κύριες προκλήσεις:
1. Δυσκολία στην από του στόματος χορήγηση: Αποδομείται εύκολα από τα ένζυμα του γαστρεντερικού σωλήνα και απορροφάται δύσκολα μέσω του εντερικού τοιχώματος.
2. Κακή σταθερότητα στο πλάσμα: υδρολύεται εύκολα από πρωτεάσες στο αίμα, με αποτέλεσμα σύντομη-ημιζωή.
3. Χαμηλή διαπερατότητα μεμβράνης: Είναι συνήθως δύσκολο να διεισδύσει στην κυτταρική μεμβράνη, επομένως δρα κυρίως σε στόχους στην κυτταρική επιφάνεια (όπως GPCRs, κανάλια ιόντων).
Για να ξεπεραστούν αυτές οι προκλήσεις, η ανάπτυξη φαρμάκων χρησιμοποιεί συχνά στρατηγικές όπως χημικές τροποποιήσεις (όπως PEGylation, τροποποίηση αλυσίδας λιπαρών οξέων, κυκλοποίηση, εισαγωγή D-αμινοξέων), νέα συστήματα χορήγησης φαρμάκων (όπως ενέσεις, συσκευές εισπνοής, διαδερμικά επιθέματα) και ανάπτυξη φαρμάκων συζευγμένων με πεπτίδια.
 

Κύριες κατηγορίες και παραδείγματα πεπτιδίων φαρμάκων
Ορισμένα βαρέα ή αντιπροσωπευτικά πεπτίδια φαρμάκων ταξινομημένα ανά θεραπευτικό τομέα:
1. Πεδίο μεταβολικών ασθενειών
Ένα από τα πιο επιτυχημένα πεδία πεπτιδικών φαρμάκων.
·Αγωνιστής υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης:
· Λιραγλουτίδη,σεμαγλουτίδη, ντουλαγλουτίδη: Αυτά είναι ανάλογα GLP-1 που ενεργοποιούν τους υποδοχείς GLP-1 για την προώθηση της έκκρισης ινσουλίνης, την αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης, την καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης και τη μείωση της όρεξης με τρόπο που εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας. Η σιμεγλουτίδη (εμπορική ονομασία Wegovy/Ozempic) είναι σήμερα ένα από τα φάρμακα με τη μεγαλύτερη εκτίμηση.

Η σεμαγλουτίδη είναι ένας μακράς-επιλεκτικός, ανταγωνιστικός αγωνιστής GLP-1R που μπορεί να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σεμαγλουτίδη ενεργοποιεί το GLP-1R για την προώθηση της έκκρισης ινσουλίνης, την αναστολή της γαστρικής κένωσης και της όρεξης, ενώ ενισχύει την αυτοφαγία, αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση. Η σεμαγλουτίδη ρυθμίζει επίσης τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και τον μεταβολισμό των λιπιδίων (όπως η μείωση της de novo παραγωγής λίπους στο ήπαρ). Η σεμαγλουτίδη έχει δραστηριότητες όπως η μείωση του σακχάρου στο αίμα, η απώλεια βάρους, η νευροπροστασία (όπως η βελτίωση της κινητικής λειτουργίας στα μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον, η μείωση της συσσώρευσης άλφα συνουκλεΐνης) και η βελτίωση της ηπατικής στεάτωσης. Η σεμαγλουτίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην έρευνα νευροεκφυλιστικών ασθενειών και ηπατικών ασθενειών, όπως π.χ

διαβήτης τύπου 2, παχυσαρκία, νόσος του Πάρκινσον, λιπώδης νόσος του ήπατος που σχετίζεται με τον μεταβολισμό (MASLD) και καρκίνος.

Έρευνα in vitro
1. Πείραμα κατά του τραυματισμού A 25-35: Η σεμαγλουτίδη (1-100 nM, 24 ώρες) αύξησε σημαντικά το ποσοστό επιβίωσης των κυττάρων SH-SY5Y, αύξησε την έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αυτοφαγία όπως LC3II, Atg7, Beclin-1 και P62, ανέστειλε την αυτορρύθμιση της Βαξ, και την αύξηση της αγγειακής φλεγμονής. απόπτωση και προστασία των νευρικών κυττάρων.
2. Πείραμα κυττάρων πλακώδους καρκινώματος του στόματος (OSCC): Η δόση της σεμαγλουτίδης (5-40 μ M, 48 ώρες) αναστέλλει εξαρτώμενα τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων Cal27 και HSC4, ρυθμίζει προς τα πάνω την Ε-καντερίνη και ρυθμίζει προς τα κάτω την οδό της σηματοδότησης της ΡΚ8. έκφραση p-P38) και επάγει την κυτταρική απόπτωση.
 

Έρευνα in vivo
Κατά τη διεξαγωγή πειραμάτων σε ζώα, μπορεί να επιλεγεί υποδόρια ή ενδοπεριτοναϊκή ένεση.
Μοντέλο μεταμοσχευμένου όγκου στοματικού ακανθοκυτταρικού καρκινώματος (OSCC)
Η σεμαγλουτίδη (3 μ mol/kg, υποδόρια ένεση, 3 φορές την εβδομάδα, 3 εβδομάδες) ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη όγκου όγκου σε μοντέλο ξενομοσχεύματος από στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων γυμνού ποντικού, μειωμένους δείκτες πολλαπλασιασμού Ki67 και PCNA, ρυθμισμένη προς τα πάνω αποπτωτική πρωτεΐνη xL αντικυττάρων και αποπτωτική πρωτεΐνη BXL και προς τα κάτω απόπτωση ενεργοποιώντας την οδό MAPK P38.
Το μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον που προκαλείται από χρόνια MPTP
Η σεμαγλουτίδη (25 nmol/kg, ενδοπεριτοναϊκή ένεση, μία φορά κάθε 2 ημέρες, 30 ημέρες) βελτίωσε το μοντέλο της χρόνιας νόσου του Πάρκινσον που προκαλείται από MPTP και την κινητική του δυσλειτουργία σε ποντίκια, αύξησε τον αριθμό των θετικών νευρώνων για τυροσίνη (TH) στη μέλαινα ουσία, μείωσε το επίπεδο της άλφα κυτταρικής συνύπαρξης και της ενεργοποίησης της γλοιίας. δείκτης οξειδωτικού στρες 4-HNE.
Μοντέλο λιπώδους νόσου του ήπατος που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (MASLD).
Σεμαγλουτίδη (25 μ g/kg/εβδομάδα+100 μ g/kg/εβδομάδα, υποδόρια ένεση, μία φορά την εβδομάδα, στο μοντέλο λιπώδους ηπατικής νόσου που σχετίζεται με μεταβολική δυσλειτουργία (MASLD) σε ποντίκια στις 11 εβδομάδες, το βάρος, η γλυκόζη αίματος και τα ηπατικά ένζυμα ορού (ALT, AST, hepatic) μειώθηκαν. η στεάτωση και η διοχέτευση των ηπατοκυττάρων βελτιώθηκαν και οι de novo λιπογενείς δείκτες Acaca και Scd1 μειώθηκαν.
·Ινσουλίνη και τα ανάλογα της:
·Insulin aspart, insulin detec και insulin tegu: τροποποιούν τη φυσική ινσουλίνη μέσω γενετικής μηχανικής, αλλάζουν τον χρόνο έναρξης και τη διάρκεια δράσης της και παρέχουν πιο ευέλικτο και σταθερό έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα σε ασθενείς με διαβήτη.

2. Στον τομέα της θεραπείας όγκων
·Θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια με υποδοχείς πεπτιδίων:
·Lutetium-177 DOTATATE: Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία νευροενδοκρινών όγκων του γαστρεντερικού και του παγκρέατος θετικών σε υποδοχείς σωματοστατίνης. Τα πεπτίδια (DOTATATE) χρησιμεύουν ως ένα «σύστημα πλοήγησης» που στοχεύει τα καρκινικά κύτταρα, μεταφέροντας ραδιενεργά ισότοπα (λουτέτιο 177) ως «κεφαλές» για τη θανάτωση κυττάρων.
·Κυτταροτοξικά συζευγμένα πεπτίδια:
·Πεπτίδιο Miqin: ένα πεπτίδιο κυτταρικού τοιχώματος ενθυλακωμένο σε λιποσώματα, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του μη μεταστατικού οστεοσαρκώματος, το οποίο μπορεί να ενεργοποιήσει τα μακροφάγα για να επιτεθούν στον όγκο.
·Στοχευμένα θεραπευτικά πεπτίδια:
·Καφιζομίμπη: ένας αναστολέας πρωτεασώματος (τροποποιημένη τετραπεπτιδυλική κετόνη) που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.
3. Πεδίο καρδιαγγειακών παθήσεων
·Ανάλογο νατριουρητικού πεπτιδίου εγκεφάλου: Νασιλίδη: ανασυνδυασμένο ανθρώπινο νατριουρητικό πεπτίδιο-τύπου Β, που χρησιμοποιείται για την ενδοφλέβια θεραπεία οξείας μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας, μπορεί να διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία, να προάγει την ούρηση και να μειώσει το καρδιακό φορτίο.
·Αντιπηκτικό πεπτίδιο: Bivalirudin: ένας άμεσος αναστολέας θρομβίνης (20 αμινοξέα) που χρησιμοποιείται για την αντιπηκτική δράση στη θεραπεία διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης.
4. Αντιβακτηριδιακό πεδίο
·Αντιμικροβιακά πεπτίδια ή πεπτιδικά αντιβιοτικά:
·Δαπτομυκίνη: ένα κυκλικό πεπτιδικό αντιβιοτικό που σκοτώνει τα θετικά κατά Gram βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του χρυσίζονα σταφυλόκοκκου που είναι ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη-, διαταράσσοντας το δυναμικό της μεμβράνης των βακτηριακών κυττάρων.
·Πολυμυξίνη B/E: ένα πεπτιδικό αντιβιοτικό που είναι ένα από τα φάρμακα της "τελευταίας γραμμής άμυνας" για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από αρνητικά κατά Gram βακτήρια που είναι ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα, όπως το Acinetobacter baumannii και το Pseudomonas aeruginosa.
5. Ενδοκρινικά και αναπαραγωγικά πεδία
·Ανάλογα ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης:
·Leuprorelin και Goserelin: αγωνιστές GnRH. Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να αναστείλει την έκκριση της γοναδοτροπίνης της υπόφυσης, η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, του καρκίνου του μαστού, της ενδομητρίωσης και της κεντρικής πρώιμης εφηβείας.
·Ανάλογα σωματοστατίνης:
·Οκτρεοτίδη και Λαντρεοτίδη: Χρησιμοποιείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της ακρομεγαλίας και τη θεραπεία συνδρόμων που σχετίζονται με γαστρεντερικούς, παγκρεατικούς, νευροενδοκρινείς όγκους (όπως το καρκινοειδές σύνδρομο).
6. Στον τομέα των σκελετικών παθήσεων
·Ανάλογα παραθυρεοειδικής ορμόνης:
·Τεριπαρατίδη και αβαλοτίδη: είναι θραύσματα της PTH ή των σχετικών πεπτιδίων της που μπορούν να προάγουν τον σχηματισμό οστών και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία σοβαρής οστεοπόρωσης.
7. Διαγνωστικά αντιδραστήρια
·Ραδιενεργά επισημασμένα πεπτίδια:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Χρησιμοποιείται για απεικόνιση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων και διάγνωση εντοπισμού νευροενδοκρινών όγκων που εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης.

Τα πεπτίδια φαρμάκων έχουν γίνει αναπόσπαστο μέρος της σύγχρονης ανάπτυξης φαρμάκων λόγω της υψηλής εκλεκτικότητας, της αποτελεσματικότητας και της καλής ασφάλειάς τους. Με την ταχεία ανάπτυξη τεχνολογιών όπως πεπτίδια από του στόματος, φάρμακα συζευγμένα με πεπτίδια, διλειτουργικά/πολυλειτουργικά πεπτίδια και σχεδιασμός πεπτιδίων που βασίζεται σε υπολογιστές και τεχνητή νοημοσύνη, οι προοπτικές εφαρμογής των πεπτιδίων φαρμάκων θα είναι ακόμη ευρύτερες. Αναπτύσσονται από το «μέσο έδαφος» μεταξύ φαρμάκων μικρού μορίου και βιομακρομορίων σε μια κύρια κατηγορία φαρμάκων που μπορεί να στοχεύσει με ακρίβεια τις ανθεκτικές ασθένειες και έχει μοναδικά θεραπευτικά πλεονεκτήματα.